شاه اسماعیل در سن 38 سالگی در روز دوشنبه 19 رجب 930/23 مه 1524 بر اثر بیماری در سراب فوت کرد. بعضی محل فوت را اردبیل ذکر کرده‌اند؛ امّا دکتر غلام سرور می‌نویسد که «وی در شکّی مریض شد و سپس در اردبیل بهبودی یافت. سپس در سر راهش به تبریز در محل صائین کدوکی تب شدیدی به وی دست داد و در سراب درگذشت. جمال‌الدّین محمّد جسد شاه را برای مراسم تدفین غسل داد و سپس جسدش را در اردبیل در کنار اجدادش به خاک سپرده شد.»[1] همان گونه که رسم روزگار است شیوه‌ی مرگ حاکمان نیز با بقیّه تفاوت دارد و علت و چگونگی بیماری آنان نیز به صورتی تأثر انگیز و یا در ارتباط با عالم غیب به نحوی توصیف گردیده است که قبلاً در ذهن شخص متوفّی نیز خطور نکرده بود. مؤلف ناشناخته‌ی عالم آرای شاه اسماعیل در این باره می‌نویسد: « پس دیو سلطان به پابوس مشرّف گردیده و آن حضرت با امرای عظام و سپاه ظفر فرجام امر فرمودند که صوفیگری را رویّه و شیوه آن است که نفاق را دست برداشته و اتّفاق داشته باشید که دشمن از چهار طرف نتواند حرکت کند و تا مادام که در میان شما اتّفاق هست هیچ پادشاهی قدرت ندارد که اراده‌ی جنگ قزلباش کند. به سبب آن که تمام ایشان از قزلباش ترسیده‌اند و نصیحت بسیار به امرای عظام و سپاه قزلباش نموده و بعد از آن اندک آزار تبی به آن حضرت عارض شد و در آن دو سه روز شدّت آن به مرتبه‌ای رسیده بود که آن حضرت نماز را نشسته می‌کردند و امرای عظام اجتماعی به خدمت آن حضرت تشرّف حاصل می‌نمودند. پس آن حضرت فرمود که ما سه روز دیگر مهمان شما خواهیم بود و جناب حضرت امیرالمؤمنین در خواب به ما فرموده‌اند که شاه تهماسب را به تخت نشانیده، جانشین کنید که در میان فرزندان به غیر او هیچ یک قابل پادشاهی نخواهد بود.[2] پس تمامی امرای عظام و ریش سفیدانِ سپاه ظفرِ فرجام قزلباش را طلب فرموده و تاج به دست مبارک بر سر نواب شاه تهماسب گذاشته و کمر او را به دست مبارک بسته و شمشیر حضرت صاحب‌الامر را بر کمر او بسته و پندها در گوش او فرمودند و خطبه به اسم او خوانده که در روز سیم، آزار آن حضرت بسیار شدّت به هم رسانیده و هر یک از امرای عظام را وداع نموده، فرمودند که بیرون رفته، نوّاب همایون را به حال خود بگذارید. پس تمامی امرای بیرون رفته که آن حضرت فرمودند به نوّاب شاه تهماسب که ای فرزند، شما نیز بیرون بروید. او عرض نمود که در این وقت بنده شما را تنها نمی‌توانم گذاشت. و در آن وقت حضرت ظلل‌اللهی را غشی روی داده بیهوش گردیده بود که نوّاب شاه تهماسب نزد پدر بزرگوار آمده، دید که جان پاک به حضرت پروردگار تسلیم نموده.»[3]
مؤلف کتاب روضةالصفویه نیز به علت و چگونگی بیماری و درمان وی اشاره می‌کند و می‌نویسد: «کیفیت حال بر این منوال یوماً فیوماً استمرار و رسوخ یافته، در تضاعف و تزاید می‌بود تا به مرور مزاجِ با ابتهاج از حدّ اعتدال انحراف ورزیده، طبع سلیمش از طریق صحّت عدول نموده راه به مرحله‌ی اعتدال نتوانست برد. بالجمله از شرب مدام و قلّت ورود طعام نقص به تمام اعضاء و فساد لاکلام به احشای همایون رسیده، اسهال کبدی عارضِ ذاتِ خجسته صفات گردید و چندان که حکمای مسیحیادم و اطّبای جالینوس شیم (خوی و عادت) در معالجه و مداوا سعی و اجتهاد موفور به ظهور رسانیدند فایده‌ای بر آن مترتّب نمی‌گردید و سقوط اشتها و عدم میل به غذا به مرتبه‌ای رسید که از رایحه‌ی مأکولات متأذی می‌گردید. چنان چه جُلسای بزم و مقرّبان مخصوص در وقت احتیاج به غذا از مجلس همایون پوشیده و پنهان بیرون رفته، چشمه‌ی نفس را به مواد اکل می‌انباشتند و بعد از مراجعت در اخفای باعث خروج کوشیده، نام طعام بر زبان نمی‌راندند و چنان می‌نمودند که رایحه‌ی طعام به مشام آن مهرِ سپهر احتشام نمی‌رسید. به مرور ایّام این عارضه در تضاعف بود و کار از استعمال ادویه‌ی نافعه و اغذیه‌ی لطیفه گذشته، ساعت به ساعت کارکنان قوا از عمل عاطل گردیدند و طبیعت از معارضه‌ی این عارضه در عقبه‌ی عجز و اضطرار مستأصل گشت. نظم:
در این دقیقه بماندند جمله حکما که آدمی چه کند با قضای کن فیکون
فروغ نبض چو شد منحرف زجنبش اصل به لای عجز فرو رفت پای افلاطون
صلاح طبع چو سوی فساد روی نهاد بماند محو در او فهم بوعلی قانون
چون مدتی بدین و تیره اوقات خجسته ساعات مصروف گشت، در شب دوشنبه نوزدهم رجب سنه ثلثین و تسعمانه (930/1523) در وقتی که موکب جاه و جلال از دارالارشاد اردبیل به عزم ییلاق اوجان به خروج مبادرت فرمود مرض، تضاعف پذیرفته بود و به درجه‌ی اشتداد رسید. بالاخره در عقبه‌ی صاین پادشاه گردون احتشام به اجابتِ یا ایّهنا‌النّفسُ المطمئنّه به نعیم روح و ریحان رسید و به اطاعت ارجعی الی ربّک راضیه مرضیّه در زمره‌ی ارباب فلاح و مغفرت داخل گردید.»[4]
[1] - تاریخ شاه اسماعیل صفوی، تألیف دکتر غلام سرور، ص 120
[2] - خورشاه بن قبادالحسینی مؤلف تاریخ ایلچی نظام شاه در صفحه 79 کتاب خود در مورد علت مرگ و ارتباط آن در افراط در عیش و شرابخواری شاه اساعیل اشاره دارد و می‌نویسد: «شاه دین پناه چون از قشلاق قراباغ به عزم شکار به طرف شکی میل فرمود در آن ایّام، اول چایان سلطان استاجلو که امیردیوان بود و به اطوار حسنه و اوصاف محسنه اتصّاف داشت به عالم بقا رحلت نمود و حضرت شاه دین پناه چون از شکار مراجعت فرمود اوقات همایون را به قاعده‌ی معهود به طرب و نشاط مصروف می‌داشت. چون اختلاط و امتزاج آن حضرت با نسوان و ارتکاب به شرب مدام از مرتبه‌ی اعتدال متجاوز بود و قوای طبیعی روی به نقصان نهاده، علل متضاده بر بدن مبارک آن حضرت پیدا شد و روز به روز در تزاید بود تا آن که در شهور سنه ثلثین و تسعمانه (930) در موضع صولان کوه که قریب است به ولایت سراب مرض بر ذات پسندیده سمات آن حضرت مستولی شده صاحب فراش گشت. هر چند اطّبای حاذق در معالجه و تداوی کوشیدند هیچ موافق نیامد.
شاه عجم وارث اورنگ جم یافت چو از ملک جهان انقطاع
گفت قضا از پی تاریخ او شاه جهان کرد جهان را وداع
[3] - تاریخ عالم آرای عباسی، تألیف اسکندربیک ترکمان، به اهتمام ایرج افشار، چاپ گلشن، 1350، جلد اول، ص624
[4] - روضةالصفویه، تألیف میرزا بیک جُنابدی، به کوشش غلامرضا طباطبایی مجد، تهران 1378، صص 358 و 359
5- آینه عیب‌نما، نگاهی به فریاد کاخ‌های صفوی، علی جلالپور، ص 220